关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知

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关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知

国家食品药品监督管理局


关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知

国食药监注[2006]44号


各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):

  近年来,国内自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加,且涉及多种组方、多种配比。抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有效手段之一。但如果盲目大量开发,则会加重抗生素的滥用,造成更严重的耐药性。国外对开发新的抗生素复方也持谨慎态度,近年来几乎未见新的抗生素复方品种上市。为加强β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂的注册管理,规范其注册的技术要求,我局制订了《β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则》,现予公布,请遵照执行。

  由于对该类复方的认识和评价原则的建立是一个相对较长的过程,现已获得临床批件或获准上市的该类品种,未能完全按照该技术评价原则完成研究,其临床批件的要求也因批准时间的不同而存在差异。为了保证审评尺度的统一和对所有注册申请人的公正、公平,正确引导该类品种的研发,现将有关事宜通知如下:

  一、对于已受理的目前尚未批准临床试验的此类品种,由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人,待其完成相关临床前研究并符合要求后再批准进行临床试验。

  二、对于此前已批准临床试验的此类品种,由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人,要求其在临床试验中根据上述原则完善临床前和临床研究,申报生产时需一并提供所有研究资料。

  三、对于已获准上市的该类品种,我局将另行通知生产企业,要求其根据上述原则完善临床前和临床研究,在申请再注册时提供相关研究资料。

  四、对于业已完成临床研究且已申报生产的该类品种,在符合基本要求的前提下,可准予生产,并要求其根据上述原则完善临床前和临床研究,在申请再注册时提供相关研究资料。


  附件:β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则


                            国家食品药品监督管理局
                             二○○六年二月六日


附件

         β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则

  一、一般原则
  对于含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素复方,评价的重点是其立题依据及组方和配比的合理性。相关评价原则包括:
  (一)对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
  1、应有充分的立题依据。
  1)拟组方的抗生素已广泛地在临床上出现严重耐药,且耐药主要是由于细菌产生β-内酰胺酶而引起;
  2)拟组方的抗生素在临床治疗上具有不可替代性;
  3)拟组方的抗生素与酶抑制剂的药代动力学特征应基本吻合。
  2、应有充分的临床前有效性和安全性试验依据提示组方和配比的合理性。
  1)药效学试验应能充分提示复方对近期从多地区临床分离的耐药菌株的有效性,并且为合理配比;
  2)毒理学试验应能充分提示复方与单药相比毒性未显著增加。
  3、应通过规范的合理设计的临床试验证明立题的合理性。

  (二)对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种。
  1、应有充分明确的增加新配比的理由。
  2、临床前应通过试验比较其与单药及已上市配比品种的有效性和安全性。
  3、临床试验中应进行与已上市配比品种的比较研究,或针对所申报的特殊适应症进行研究。

二、具体技术要求
  (一)对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
  1、提供多地区、多中心、大样本、有代表性的流行病学调查资料,说明目前拟开发复方中的抗生素单药在我国的临床使用情况和耐药现状,并提供充分的证据说明该抗生素已在国内各地区广泛存在较严重的耐药并已严重影响了其单独使用的疗效。
  2、提供依据说明拟组方的抗生素本身具有较强的抗菌活性和/或特殊的抗菌谱,在临床治疗当中具有其他药物或治疗方案不可替代的地位。
  3、提供依据说明拟组方的抗生素与酶抑制剂在人体内的药代动力学特征是基本吻合的,如消除半衰期相近、分布相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等,以保证其在体内的协同作用。
  4、耐药菌产酶的具体亚型是本类药物开发与评价的主要关注点之一,因此需提供试验数据说明国内广泛存在的耐药菌株所产β-内酰胺酶的具体亚型,并证明其与所用酶抑制剂的抗耐药机制是吻合的。如耐药菌株同时产生多种亚型的酶,需说明所用酶抑制剂对多种酶亚型的作用情况。
  5、药效学试验
  5.1抑酶试验
选用不同亚型标准菌株和近2年临床分离菌株的β-内酰胺酶,研究拟用抗生素和酶抑制剂的不同配比对β-内酰胺酶的抑酶作用,并与单药进行比较,初步得出可能有效的配比范围。
  5.2体外抗菌试验
在抑酶试验所得出的两单药配比的可能范围内,选取多个配比,进行MIC测定等,得出有效性较好的配比范围。试验结果应以抗生素单药量计算。
试验菌株:
  由于抗生素耐药有地域性,而药品上市后的销售使用不受地域限制,因此只有在大多数地区均产生耐药的抗生素,才有必要与酶抑制剂组方,以恢复其抗菌活性。否则会增加细菌的选择性压力,加速耐药的产生。因此体外筛选试验所用产酶耐药菌株应具有广泛的地域代表性。建议在三个或以上地区的实验室进行体外抗菌试验,每个实验室试验菌株数不少于300株。
  应有足够的有代表性的近2年临床分离的菌株以满足评价的需要。对复方中抗生素单药耐药的产β-内酰胺酶菌株不少于800株。根据抗生素的抗菌谱,所用菌株应有一定的分布比例。试验所用菌株都应有明确的来源证明。
  为验证复方的抗耐药机理及便于比较,应采用一定数量的国际公认的标准产酶耐药菌株进行体外抗菌活性筛选。
  体外抗菌活性的判断标准与指标:
  根据将酶抑制剂与抗生素联合使用的目的,组方后应能使产酶菌由对抗生素耐药转为敏感。因此应明确体外配比筛选试验中细菌对药物敏感与耐药的判断标准,并提供相关依据;在MIC测定中,应以MIC90为判断敏感与耐药的主要指标。
  5.3体内抗菌试验
  针对体外抗菌试验所得出的有效性较好的几个配比(包括拟选配比两侧相邻的配比),在动物感染模型上进一步比较体内保护效果,求出ED50,并对结果进行统计学比较,初步确定组方配比。试验结果应以抗生素单药量计算。
  5.4阳性对照药的选择:
  体外、体内药效学试验中应选择与所开发复方作用机制相同的、公认目前有效性较好的已上市复方制剂作为阳性对照药。
  6、毒理试验
  通过复方与单药比较的急性毒性、长期毒性等试验(特别是长期给药毒性),考察组方后毒性是否较单药增加。一般应采用啮齿类与非啮齿类两种动物进行长期毒性试验。
如果毒理学研究提示复方较单药毒性明显增加,还应提供药代动力学相互影响的试验资料。
  7、临床试验
  7.1入选病例标准:基于该类复方的立题依据,其临床试验入选标准应限定为同时满足以下标准的患者:
  (1)符合组方中抗生素单药的适应症范围;
  (2)使用组方中的抗生素单药治疗72小时无效;
  7.2所有入选病例均须进行微生物学检查,经检查证明为对该抗生素单药耐药且对本复方敏感的细菌所造成感染的病例数必须满足评价的需求。
  7.3结合微生物学和药代动力学研究结果综合评价,确定合适的用药剂量及用药间隔:抗生素与酶抑制剂的药代动力学/药效动力学应有良好的同步性。

  (二)对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种应提供以下资料,以说明其合理性。
  1、提出增加新配比的依据,如:现有配比不能完全满足临床需要、新配比在有效性或安全性上具有有临床价值的明显优势、新配比有特殊的适应症范围等。
  2、提供新配比与已上市配比比较的体外、体内药效学试验资料(以原配比为阳性对照药),以体现新配比在药效学方面的优势;或提供针对所申报特殊适应症范围的药效学试验资料,并详细分析说明这些试验结果可能带来的临床意义或价值,以支持立题依据。
  3、通过试验比较其与单药及已上市配比品种的急性毒性、长期给药毒性等,以说明其安全性。
  4、临床试验:在产酶耐药菌感染的患者中进行与已上市老配比品种的比较研究,并能充分显示出新配比的优越性,或针对所申报的特殊适应症范围进行研究。病例数需满足统计学的要求。具体试验要求参见首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。




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民政部、总后勤部关于进一步加强军人接待转运站管理工作的通知

民政部 总后勤部


民政部、总后勤部关于进一步加强军人接待转运站管理工作的通知
民政部、总后勤部



各省、自治区、直辖市民政厅(局),各计划单列市民政局,贵州省人防战备办公室,各军区后勤部:
根据国防建设的需要,从五十年代初期开始,全国部分省、自治区、直辖市陆续在铁路、公路、水路沿线建立了一批军人接待转运站(以下简称军转站)。到目前为止,已发展到130所,建筑面积24万平方米,职工2500余名,附设床位1.3万张,配备汽车50辆,固定资产
达6500万元。近四十年来,军转站在新老兵接待转运任务中做了大量工作。累计接待转运新老兵833万人次,同时,还完成了当地政府和民政部门交办的抢险救灾、接待灾民和上访群众等临时任务。平战结合、对外营业收入总额累计达7000多万元,创利1500多万元。但总的
来看,全国军转站的发展还不够平衡,有的地方对此项工作不够重视,有的军转站的接待转运不够顺畅,管理工作和职工队伍建设中存在一些问题,还有的军转站对改革开放中遇到的新问题研究不够。为进一步加强军转站管理工作,搞好军转站建设,更好地完成接待转运任务,现将有关问
题通知如下:
一、明确办站宗旨,坚持为部队服务的方向
军转站是地方人民政府拥军支前工作的一个服务机构,在当地人民政府的领导下,由民政部门负责管理。它的主要任务是保障入伍的新兵、退伍的老兵接待转运和食宿供应。军转站的宗旨是为部队服务,为战备服务。
今后,军转站仍要贯彻执行一九八五年铁道部、交通部、民政部、总参谋部、总后勤部印发的《征补新兵和退伍老兵运输工作规定》〔(1985)后联字4号〕,进一步明确分工,落实责任增强接待转运能力,改善食宿条件,提高服务质量,圆满完成上级交给的各项接待转运任务。


二、加强对军转站的领导,理顺工作关系
各级民政部门要加强对军转站的领导,把军转站建设列入民政事业发展规划,帮助他们解决工作中遇到的实际问题。军转站要自觉接受驻交通沿线军事代表办事处的业务指导,及时、准确、保质、保量地完成军人接待转运任务。
各级民政部门和军交部门对军转站新建工作要认真研究,严格把关。新建军转站应根据新老兵接待转运任务的需要,由当地政府民政部门提出新建要求,报省、自治区、直辖市民政厅(局)审批。省、自治区、直辖市民政厅(局)应认真听取所在大军区后勤部门的意见,并报民政部和
总后勤部备案。军转站撤销时,亦按上述程序办理。军转站改为军供站时,须由省、自治区、直辖市民政厅(局)提出要求,经所在大军区后勤部同意后,报民政部和总后勤部审批。
民政部门和军交部门要加强联系,密切配合,通力合作,共同做好新老兵接待转运工作。
三、实行科学管理,提高服务水平
实行科学管理是加强军转站管理工作的关键。各军转站要联系本站实际,认真总结管理工作中的经验,参照军供站正规划建设的要求,建立健全各项规章制度,重点是抓好各类人员岗位责任制的建立和落实工作。通过正规化建设,提高管理水平和服务质量,使各项工作逐步走上规范化
、制度化管理的轨道。
要积极探索军转站改革的新路子,引进竞争机制,奖勤罚懒,奖优罚劣,要进一步完善军转站设备,改善接待转运条件。“八五”期间,各军转站在住宿上要逐步消灭“通铺”和“地铺”;在膳食供应上要做到主副食多样化。保证质量,在接待转运上要优先安排,优惠价格,优质服务
,把军转站办成“军人之家”。
四、提高人员素质、强化队伍建设
军转站工作涉及面广,对工作人员的政治素质、管理水平要求高,因此提高军转站工作人员的素质,加强军转站队伍建设十分必要。首先是领导班子建设,军转站领导要具备较高的政治和业务素质,具备热情为部队服务的思想和献身接待转运事业的精神,以身作则,联系群众,廉洁奉
公,艰苦奋斗。军转站是军人接待转运工作的第一线,其领导班子要保持相对稳定,出现缺额时要及时配齐。
各级民政部门和军转站要对工作人员进行国防教育、理想教育、职业道德教育和革命传统教育,开展经常性的思想政治工作,树立全心全意为部队服务的思想。要抓好人员培训,开展岗位练兵和技术竞赛,培养一批技术和业务骨干。
五、坚持平战结合,增强军转站活力
平战结合、为社会服务是增强军转站生机和活力的重要途径。各军转站要充分挖掘内部潜力,利用现有条件,发挥自身的优势,有组织、有计划地开展平战结合,为社会服务。要坚持为部队服务、为战备服务的宗旨,处理好接待转运效益与经济效益、社会效益的关系,把军转站与以经
营盈利为目的的单位区别开来,在经营项目选择上,要与接待转运工作的性质相适应,立足自身条件,搞一些服务型、生产型、经营型的项目。要严格执行国家有关政策、法令、自觉遵守财经纪律。
军转站平战结合,为社会服务所得的收入,是军转站在完成接待转运任务的前提下通过合法经营取得的,特别是一部分收入是通过免征税款取得的,一定要用于接待转运事业。主要用于改善接待转运条件、补贴过往军人住宿和伙食费,积累资金,发展生产和改善职工福利。各级民政部
门要加强领导,严格管理,积极创造条件,使这项工作健康、持久地向前发展。



1992年3月26日

关于发布《山东省水利工程水费计收和管理办法》的通知

山东省政府


关于发布《山东省水利工程水费计收和管理办法》的通知
山东省政府


通知
《山东省水利工程水费计收和管理办法》,已经省政府同意,现印发给你们,望遵照执行。水费一定要用于水利工程的运行管理、维修养护和清淤,不得挪作他用。各市地县应严格把关。

山东省水利工程水费计收和管理办法

第一章 总 则
第一条 为了合理利用水资源,促进节约用水,保证水利工程必需的运行管理、大修和更新改造费用,充分发挥水利工程设施的经济效能,根据国务院发布的《水利工程水费核定、计收和管理办法》,结合我省实际情况,特制定本办法。
第二条 本办法适用于国家投资兴建、水利部门管理的水利工程设施。凡水利工程都应实行有偿供水。工业、农业和其他一切用水户,都必须按规定向水利工程管理单位缴纳水费。
第三条 各级人民政府要加强对水费计收和管理工作的领导,教育广大干部、群众和用水户,爱护水利工程设施,保护水资源,节约用水,按照规定缴纳水费。
第四条 水利工程管理单位属于事业性质,按企业要求进行管理,实行独立经营,独立核算;要建立健全各项规章制度,落实责任制,努力提高经济效益,切实把水费计收、管理和使用工作做好。

第二章 水费计收标准
第五条 水费标准以供水成本为基础,根据国家经济政策和水资源状况;对各类用水分别核定。
供水成本包括工程的运行管理费、大修理费、折旧费以及其他按规定应计入成本的费用。农业水费所依据的供水成本内,不包括农民投劳折资部分的固定资产折旧。
城镇生活和工业用水,按供水成本加一定年盈余核定水费标准,年盈余按供水工程投资的4~6%计算。
第六条 农业用水,凡是已经具备按方计费条件的,都应按方计费。
一、引库自流灌溉工程以支渠进水口为计量点,每立米收费三分;
二、引黄自流灌溉工程以支渠进水口为计量点,每立米收费二分八厘;
三、引黄淤改每立米收费一分二厘;
四、引河(含泉、湖,下同)自流灌溉工程以支渠进水口为计量点,每立米收费二分五厘。
目前不具备按方计费条件的,可暂按灌溉亩次计费,每亩次收费三元五角至四元五角。
各市地可根据本地区水资源的丰缺情况实行浮动水价,但浮动幅度不得超过本条规定标准的15%。
引黄灌溉用水,每立米含沙量大于十二公斤时,一般不得引用。如遇严重旱情必须引灌时,应在原水费标准的基础上,加相应的清淤费用。
库区移民村从水库内自行提水用于本村人畜饮水和农田灌溉用水,自本办法施行之日起五年内免交水费。
第七条 工业用水:
一、消耗水,以水利工程引水处作为供水计量点。引黄、引河每立米收费六分,引库每立米收费一角;
二、贯流水(用后进入原供水系统,水质符合国家规定标准,并能结合用于灌溉或其他兴利的),每立米收费二分五厘。水质污染超过国家规定标准的,不准返回水利工程设施内,由造成污染的单位按国家有关规定负责处置,并按消耗水计收水费;
三、循环水(用后返回原水库内,水质符合国家规定标准),每立米收费一分五厘。
乡、镇工业用水,引黄、引河每立米收费三分五厘;引库每立米收费四分五厘。
第八条 城市公用事业用水:
一、城市公园河湖用水,以水利工程引水处作为计量点,每立米收费三分五厘;
二、城镇生活用水的水费标准,由各市地按第五条规定的原则自行确定。
第九条 水电和国营农、林、牧、渔场(含鱼种场,下同)用水:
一、水力发电用水,每发一度电收费一分二厘,其中结合灌溉和利用泄、弃水的,每发一度电收费六厘;
二、国营农、林、牧、渔场用水,以水利工程引水处作为计量点。每立米收费三分五厘。
水管单位自营、联营或其他单位经营的水库养殖,按当年产值的5%计收水费。
第十条 灌区与水源工程分设管理机构并各自进行核算的,灌区应向水源工程管理单位缴纳水费。
一、从水库引水的,以水库放水洞为计量点。每立米收费八厘;
二、从河道引水的,以放水闸为计量点。每立米收费七厘;
三、引用黄河水的,按有关规定向黄河管理单位缴纳水费。
第十一条 机电提水站以渠首水池口或水管口为计量点。其收费标准:对农业供水,每千吨米二至三元;对城镇生活供水,每千吨米四至五元;对工业供水,每千吨米六至八元。机电提水站依靠其他水利工程管理单位提供水源的,应相应提高收费标准。具体标准由各市地自行规定。
第十二条 实际供水计量点如与本办法规定的供水计量点有变动的,应根据下移或上迁渠段内水的损耗率的升降情况,在规定标准的基础上相应提高或降低水费标准。
第十三条 新建或扩建投产的水利工程设施的水费标准,各市地水利主管部门应根据本办法规定的原则逐个核定,报同级人民政府核准后施行,并报省水利厅备案。
第十四条 河道、湖泊水利工程管理单位向船闸经营管理单位和航行船舶计收船闸用水费、河道堤防养护管理费的标准和办法,由省水利厅会同财政厅、交通厅另行制定。

第三章 水费计收办法
第十五条 水利工程管理单位要加强供水、用水管理,实行计划供水。用水单位应按计划用水,科学用水。对超计划用水实行累进水费制。
一、工业和城镇生活用水,以月或季的用水量计算,超计划用水在10%(不含10%)以下的,按原价二倍收费;超计划用水在10%以上至50%(不含50%,下同)以下的,按原价三至六倍收费;超计划用水在50%以上的,按原价七至十倍收费,并相应限制或停止供水。
二、农业和国营农、牧、林、渔场用水,月或季的用水量,超计划用水在10%以上至50%以下的,按原价二至三倍收费;超计划用水在50%以上的,按原价四至五倍收费,并相应限制或停止供水。
如遇严重干旱,需增加灌溉次数时,供水单位应根据水源情况和农业用水户要求,调整原用水计划。但不得作为超计划用水处理。
第十六条 水费由水利工程管理单位统一计收,或委托其他单位代收。委托代收的,由水利工程管理单位付给代收单位水费实收额1—1.5%的管理费。
第十七条 水费可收取现金,也可通过银行办理非现金结算,由供水单位同用水单位按次、按月或按季结清。
一、农业用水一般按次计量收费,也可按季计量收费。由乡(镇)、村管水组织或管水员负责收取,统一交付水利工程管理单位;
二、工业,国营农、林、牧、渔场,水电站,部队及城镇生活用水,按月计量收费,由水利工程管理单位按照同用水户的协议(合同)办理结算。
第十八条 用水单位必须在规定期限内交纳水费。逾期不交的,按拖欠额计算,每逾期一天,加收1‰的滞纳金,并视情况限制供水,直至停止供水。
农民灌溉用水,因遭受严重自然灾害,生产受到重大损失,无力如期交纳水费的。由用水户提出申请,报经水利工程管理单位核实,由水利主管部门和财政部门批准后,可酌情缓交部分或全部水费,但缓交期限最长不得超过两年。在缓交期限内免计滞纳金。
第十九条 任何单位和个人都无权自行降低或提高水费标准,更不得擅自豁免水费。对于自行改变水费标准或擅自豁免水费的,要追究责任。

第四章 水费的使用和管理
第二十条 水费收入是维持供水工程设施再生产能力的生产性资金,由水利工程管理单位按规定专项用于支渠以上工程设施的运行管理、大修和更新改造。除本办法另有规定的以外,其他任何部门和个人,都不准截留、分成和挪作他用。
水费应视为预算收入,抵作生产成本和事业费的定(差)额补贴,免交各项税金和能源交通重点建设基金。
第二十一条 支渠工程(包括附属建筑物)承包给乡(镇)水利站经营管理的,可按实供水量每立米一至一点五厘的水费或按实交水费额的4—5%付给承包单位,作为工程运行管理费用。
斗渠以下工程的维修养护费用,由受益单位(农户)用劳动积累或集资解决。
第二十二条 水利主管部门对所属水利工程管理单位的水费收入,可根据水源条件、工程状况和水费收入情况,分别实行“盈余定额上交,超收留用”、“定额补贴,超亏不补,限期扭亏”、“以收抵支,盈余不交,亏损不补”等办法,适当调剂余缺。
水利工程管理单位对当年的水费盈余,可建立生产发展基金、以丰补歉基金,职工福利基金和奖励基金。
第二十三条 水利主管部门可调集水利工程管理单位部分折旧和大修理基金,用以统筹解决水利工程的大修和更新改造,但不得挪作他用。
第二十四条 本《办法》第二十条规定的水费使用范围,第二十二条规定的财务包干办法和四项基金的提取管理使用办法,第二十三条规定的水利主管部门调集水利工程管理单位折旧和大修理基金办法,由省水利厅会同财政厅另行规定。
第二十五条 水利工程管理单位必须加强财务管理和经济核算,建立健全财务制度,努力节约开支,降低成本。各级财政和水利主管部门,要加强对工程管理单位财会工作的业务指导,监督检查各项财务制度的执行情况和资金使用效果,审查核定年度财务收支计划和会计决算等项工作


第五章 附 则
第二十六条 大、中型水库,大、中型河道等防洪工程和综合利用工程中防洪所需的岁修、管理费用,仍按现行规定由水利事业费预算安排解决。
受益范围明确的机电排涝站和专用于防洪除涝的水闸、堤防等工程设施所需的维护修理和管理费用,由工程管理单位向受益的工商企业、农场、农户和其他单位收费解决。收费标准由各市地根据工程运行管理费和大修理费确定。
第二十七条 用有移民遗留问题的水库供水的,可在原水费标准的基础上,向用水户加收库区移民扶助金,用于扶持库区移民发展生产,但加收额不得超过原标准的10%。移民扶助金由水利工程管理单位代收,统交县或县以上人民政府移民主管部门。
第二十八条 各市地水利主管部门,可根据本办法制订实施细则,报市人民政府、行政公署批准后实施,并报省水利厅备案。
由集体兴建管理的水利工程设施的收费标准和管理使用办法,由县(市、区)水利主管部门会同有关部门参照本办法制定,报县(市、区)人民政府批准后施行。
第二十九条 本办法由省水利厅负责解释。
第三十条 本办法自发布之日起施行。一九八二年五月十一日省人民政府颁发的《山东省水利工程供水收费标准和使用管理规定》同时废止。



1987年6月15日